第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使 CML 患者的 10 年生存率达 85%~90%。达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一。本文就2020年最新发表的达沙替尼一线治疗CML慢性期（CML-CP）患者的相关研究进行阐述。
权威指南推荐达沙替尼一线治疗CML-CP
目前国内达沙替尼的适应症只有对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期成年患者，即CML二线治疗。然而，权威指南如NCCN指南和ELN指南均已推荐达沙替尼一线治疗CML-CP，尤其是CML-CP中高危患者，或者希望停药的患者。
图1 NCCN指南CML-CP一线治疗
达沙替尼一线治疗CML-CP 11年随访
基于DASISION研究，达沙替尼100mg/d被FDA批准用于一线治疗CML-CP患者。2020 年，Cancer发表了《Long-Term Results of Frontline Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia》。该研究是达沙替尼一线治疗CML-CP最早开展的，至今随访11年，也是目前随访时间最长的一线研究。研究纳入了年龄≥18岁的CML-CP患者149例，接受达沙替尼100 mg/d方案治疗。随访11年的累积CCyR（完全细胞遗传学反应）率为92.6%、MMR（主要分子学反应）率为88.2%、MR4.5率为79.5%（图2）；获得CCyR的中位时间为3.1个月，获得MMR的中位时间为6个月，获得MR4.5中位时间为23.4个月，获得CMR（完全分子学反应，BCR-ABLIS<0.001%）中位时间为30个月；10年总生存率、无进展生存率、无事件生存率、无治疗失败生存率分别为89%、95%、86%、65%（图3）；随访11年，最常见的不良事件是疲乏、骨痛、眼部症状；胸腔积液（PE）的发生率为26%，3/4级PE发生率仅为3%，只有9%的患者因发生PE停止治疗。
图2 随访11年的累积CCyR率、MMR率、MR4率、MR4.5率
图3 十年总生存率（A）、无进展生存率（B）、无事件生存率（C）、无治疗失败生存率（D）
减低剂量（50mg/d）达沙替尼一线治疗CML-CP
虽然达沙替尼100 mg/d一线治疗CML-CP已获得欧美适应症且被权威指南推荐，但在临床实践中，部分患者受标准剂量达沙替尼因发生不良反应而导致剂量调整或停药。因此，减低剂量达沙替尼一线治疗CML-CP，意在通过减少药物暴露，减少因药物不良反应导致的药物中断，从而改善疗效。Kiran Naqvi等人报道了一项达沙替尼50mg/d一线治疗CML-CP的长期随访研究结果，研究纳入83例CML-CP患者，接受达沙替尼50mg/d一线治疗，3个月BCR-ABLIS≤10%和≤1%的患者比例分别是96%和77%，6个月和12个月的CCyR率分别是77%和95%，12个月时累积MMR率、MR4.0率和MR4.5率分别为81%、55%和49%（表1）；中位随访24个月，无1例患者进展至加速期或急变期，2年的OS率和EFS率均为100%（图4）；治疗期间仅5例（6%）发生PE。随访2年后，仍有77例在接受治疗。基于此，2020年版ELN指南推荐达沙替尼50mg/d作为CML-CP患者一线治疗的选择之一（图5）。
表1 达沙替尼50mg/d一线治疗3、6、12、18、24和30个月时的反应率
图4 达沙替尼50mg/d随访24个月的OS率、EFS率和FFS（无治疗失败生存）率
图5 2020版ELN指南推荐达沙替尼50mg/d可用于一线治疗CML-CP
达沙替尼一线治疗CML-CP 停药研究
随着CML治疗目标的不断提高，停药成为了越来越多患者尤其是年轻患者的追求目标。一线DADI试验是一项接受达沙替尼一线治疗获得DMR（深度分子学反应）至少1年后停药的多中心、单臂II期研究，纳入年龄≥15岁，接受达沙替尼一线治疗至少2年，并持续获得DMR（BCR-ABL1IS＜0.0069%）至少1年的CML-CP患者68例，主要研究终点是停药后6个月的TFR（无治疗缓解）率。其中58例患者符合标准停止达沙替尼治疗；32例在6个月时维持TFR，中位TFR随访时间为23.3个月；6个月和12个月的TFR率均为55.2%（图6）；中位分子复发时间为2个月，复发患者重新接受达沙替尼治疗后可快速获得分子学反应。因此，达沙替尼一线治疗≥2年且维持DMR≥1年的CML-CP患者，停药是安全可行的。
图6 达沙替尼一线治疗CML-CP 停药后的TFR
国产达沙替尼——依尼舒®与原研同品同质
2013年9月，正大天晴药业集团股份有限公司上市了国内首仿同时也是目前唯一的国产达沙替尼——依尼舒®。经过长期的临床应用，已证实依尼舒®与原研达沙替尼施达赛®同品同质，且依尼舒®同时拥有健康人和CML患者的生物等效性证据。
结语
达沙替尼一线治疗CML的适应症已在欧美获批，并得到了权威指南如NCCN和ELN指南的推荐，目前已有多项研究证实达沙替尼一线治疗CML-CP更具优势：更快获得更深的缓解，减少疾病进展，停药所需时间更短；非血液学不良反应发生率更低尤其是肌肉疼痛、面部水肿、恶心、呕吐等。
参考文献：
1. NCCN Guidelines Insights: Chronic Myeloid Leukemia, Version 2.2020.
2. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia.
3. Abhishek Maiti, et al. Long-Term Results of Frontline Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia[J]. Cancer 2020;0:1-10.
4. Kiran Naqvi, et al. Long-Term Follow-Up of Lower Dose Dasatinib (50 mg Daily) as Frontline Therapy in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia[J]. Cancer 2020;1:67-75.
5. Shinya K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Haematol. 2020 Mar;7(3): e218-e225.
6.文爱东 等.西京医院药剂科.
7.江浩 等.北京大学人民医院血液科.
